Milhaud stammt aus einer wohlhabenden, alteingesessenen jüdisch-provencalischen Familie. Die geografische wie religiöse Herkunft bleiben nach eigenem Zeugnis für ihn sein Leben lang von starken prägendem Einfluss.

Eine systematische Musikerziehung beginnt in dem Alter von 7 Jahren mit der Aufnahme von Violinunterricht, erste eigene Kompositionen entstehen 1905. 1909 setzt er seine Violinstudien am Pariser Konservatorium fort, gibt diese aber drei Jahre später zu Gunsten des Komponierens auf. Er studiert bei André Gédalge (Kontrapunkt, Komposition), Charles-Marie Widor (Komposition) und Vincent d'lndy (Dirigieren). In Gédalges Kursen lernt er u.a. Arthur Honegger und Jacques Ibert kennen. Es entstehen in dieser Zeit vor allem Lieder nach Gedichten zeitgenössischer französischer Dichter und eine erste Oper (La brebis égarée, 1910-1915).

1912 wird er mit dem Dichter Paul Claudel bekannt gemacht, mit dem ihn eine lebenslange Freundschaft und künstlerische Zusammenarbeit verbinden wird. Als Claudel 1916 als französischer Botschafter in die brasilianische Hauptstadt Rio de Janeiro entsandt wird, begleitet ihn Milhaud, vom Dienst in dem Ersten Weltkrieg befreit, als sein Attaché nach Südamerika. Dort lernt er die brasilianische Folklore und Popularmusik kennen, was seine Musik in den folgenden Jahren stark beeinflussen wird.

1918 kehrt er nach Frankreich zurück. Er hat Kontakt mit dem Kreis um Jean Cocteau und Erik Satie und gehört schließlich zur Groupe des Six. Seine Kompositionen bringen ihm erste Erfolge, aber auch Skandale ein.

1925 heiratet er seine Cousine Madeleine.

Nach Ausbruch des Zweiten Weltkriegs emigriert Milhaud mit seiner Frau in die Vereinigte Staaten Amerika und wird am Mills College in Oakland Lehrer für Komposition (bis 1971). Nach Ende des Krieges leitet er zusätzlich auch eine Kompositionklasse am Konservatorium in Paris (bis 1972). Er unterrichtet in der folgenden Zeit jährlich wechselnd auf beiden Kontinenten. Seinen Unterricht besuchen so unterschiedliche Künstler wie der Jazzmusiker Dave Brubeck, der Minimalist Steve Reich, der Sinfoniker Allan Pettersson und die Avantgardisten Karlheinz Stockhausen und Iannis Xenakis.

Milhaud war ein äußerst produktiver Komponist (sein Werkverzeichnis enthält mehr als 400 Einträge), der in allen bedeutenden traditionenellen Musikgattungen arbeitete (Oper, sinfonische Musik, Kammer- und Vokalmusik, Lieder). Er selbst sieht sich stark von der Musik des Mittelmeerraumes (besonders der italienischen), dagegen wenig von der deutschen Musik beeinflusst. Bei aller Vielgestaltigkeit seines Werkes ist insgesamt kennzeichnend eine ausgeprägte Melodik , ein ausgeprägter Klangsinn bei weitgehendem Verzicht auf strenge und formale Techniken des Tonsatzes . Auf dem Gebiet der Harmonik gelangt Milhaud zur Verwendung der Polytonalität .===Werke (u.a.)===

• Le boeuf sur le toit für zwei Klaviere (1919)
• Saudades do Brazil für Orchester (1920)
• Cinq Etudes pour piano et orchestre (1920)
• La création du monde, Ballettmusik für kleines Orchester (1923)
• Le Carneval d'Aix, Fantasie für Klavier und Orchester (1926)
• Christophe Colomb, Oper (1930)
• Scaramouche für zwei Klaviere (1936)
• Suite provençale für Orchester (1937)
• Bolivar, Oper (1950)